Εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου

Γράφει ο
Δρ Σωτήρης Ν. Νικολόπουλος, PhD, MS
Μοριακός Ογκολόγος
Πρόεδρος & Διευθύνων Σύμβουλος
ΚΕΝΤΡΟΥ ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΑΝΑΛΥΣΕΩΝ ΚΑΙ ΕΡΕΥΝΩΝ ΑΕ
www.molecular-view.com

Εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου
Ο μετασχηματισμός των φυσιολογικών κυττάρων σε καρκινικά οφείλεται στην ανώμαλη έκφραση ή ενεργότητα πολλών γονιδίων τα οποία ορίζουν σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες. Η ραγδαία ανάπτυξη των Μοριακών Επιστημών τα τελευταία χρόνια, συνέβαλε στην αποκάλυψη της ταυτότητας πολλών από αυτά τα γονίδια. Κατέδειξε επίσης το ρόλο τους στο μηχανισμό ανάπτυξης, τη συμπεριφορά αλλά και την ανταπόκριση των καρκινικών κυττάρων σε θεραπείες.
Ένας σύγχρονος, απλός και ακριβής τρόπος ελέγχου της ενεργότητας των γονιδίων, είναι αυτός που πραγματοποιείται με την απομόνωση του πληθυσμού των mRNAs (το πρόδρομο στάδιο των πρωτεϊνών) που αντιπροσωπεύουν όλα τα ενεργά γονίδια των καρκινικών κυττάρων (υπολογίζονται γύρω στα 30.000).
Μέσω της αποκαλούμενης γονιδιακής έκφρασης (gene expression) και της παραγωγής ενός μοριακού προφίλ του αναλυθέντος όγκου επιτυγχάνονται πολλαπλά οφέλη για τον ασθενή:
1. αναγνωρίζεται ουσιαστικά ο μηχανισμός ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων και η πρόγνωση της ασθένειας για κάθε περίπτωση,
2. αποκαλύπτονται ιδανικοί στόχοι για στοχευμένη θεραπεία με «έξυπνα» φάρμακα,
3. προγιγνώσκεται η ανταπόκριση των κυττάρων και κατ’ επέκταση του ασθενή σε συγκεκριμένες χημειοθεραπείες πριν καν χορηγηθούν,
4. επιτυγχάνεται η ιδανική παρακολούθηση της θεραπείας η/και εξέλιξης της νόσου (μέσω του μοριακού προφίλ αίματος).
Είναι πλέον αποδεκτό, από την παγκόσμια επιστημονική κοινότητα, ότι οι ογκολογικές παθήσεις έχουν μοριακή βάση. Ο μετασχηματισμός των κυττάρων οφείλεται σε μεταλλάξεις πάνω στο γενετικό υλικό (DNA) oι οποίες και συντελούν στην παραγωγή μιας ανώμαλης πρωτεΐνης η στην υπερπαραγωγή η υποπαραγωγή κάποιας άλλης στα καρκινικά κύτταρα σε σχέση με τα φυσιολογικά.
Μια νέα παραδοχή είναι ότι κάθε καρκίνος είναι μοναδικός. Επομένως υπάρχουν καρκινοπαθείς και όχι καρκίνοι. Η παροχή των μοριακών πληροφοριών για κάθε έναν από αυτούς, αποτελεί πολύτιμο εργαλείο για την σωστή διαχείριση του καρκίνου και την εξατομικευμένη ιατρική. Έτσι για κάθε όγκο υπάρχει ένα «μοριακό προφίλ» που θα βοηθήσει τον ογκολόγο να δώσει στον συγκεκριμένο ασθενή την πιο κατάλληλη θεραπεία.
Στη Διαγνωστική Μοριακή Ογκολογία ο κάθε καρκίνος είναι μοναδικός και μπορεί να χαρακτηριστεί πλήρως ώστε να διαχειριστεί ιδανικά από τον κλινικό ογκολόγο. Για παράδειγμα στον καρκίνο του μαστού, με τον προσδιορισμό της μοριακής ταυτότητας του όγκου που θα υποδείξει την ιδανική θεραπεία, μπορεί να προσδιοριστεί και η επικινδυνότητά του αλλά και οι πιθανότητες επανεμφάνισής του. Επιπλέον μπορεί να παρακολουθηθεί με ακρίβεια η εξέλιξη της ασθένειας και της θεραπείας, με έλεγχο της έκφρασης του γονιδίου HER2 και άλλων mRNAs στο αίμα.
Τα ίδια ισχύουν και για τον καρκίνο του πνεύμονα και του παχέος εντέρου αλλά και διαφόρων άλλων καρκίνων.
Η στοχευμένη θεραπεία χρησιμοποιεί μια νέα γενιά φαρμάκων, τα αποκαλούμενα «έξυπνα φάρμακα», όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα ή τους αναστολείς κινασών που μπλοκάρουν επιλεκτικά πρωτεΐνες-στόχους στα καρκινικά κύτταρα για την αναστολή του μηχανισμού ανάπτυξης αυτών των κυττάρων. Το τελευταίο είναι σε αντίθεση με τον μηχανισμό αναστολής που βασίζεται στην παραδοσιακή χημειοθεραπεία, η οποία αδιακρίτως, σκοτώνει καρκινικά και φυσιολογικά κύτταρα που πολλαπλασιάζονται. Ωστόσο, οι μοριακές αναλύσεις παρέχουν τη δυνατότητα πρόβλεψης της απόδοσης των στοχευμένων θεραπειών και της ανταπόκρισης σε χημειοθεραπευτικά φάρμακα για κάθε ασθενή μέσω της αποκάλυψης της γονιδιακής έκφρασης των καρκινικών κυττάρων. Το τελευταίο αποτελεί ένα σημαντικό πλεονέκτημα, διότι το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία (περίπου οι 3 στους 4) δεν ανταποκρίνονται στις κλασσικές χημειοθεραπείες, με ό,τι αυτό συνεπάγεται.
Οι μοριακές αναλύσεις πραγματοποιούνται σε οποιοδήποτε κυτταρικό δείγμα του ασθενούς από βιοψίες λεπτής βελόνας (FNAs) μέχρι συμπαγείς όγκους, σε περιφερικό αίμα, σάλιο, μυελό των οστών.
Πλήρης απεικόνιση με ψηφιακές φωτογραφίες και αναλυτική έκθεση των αποτελεσμάτων παρέχεται για κάθε ανάλυση ξεχωριστά.

Ανίχνευση ενεργοποιητικών μεταλλάξεων σε γονίδια που καθορίζουν την εφαρμογή η την απόδοση στοχευμένων θεραπειών
• ΚRAS
• BRAF
• PI3K
• EGFR
• JAK2
• C-KIT

Γονιδιακή έκφραση (ποσοτικός προσδιορισμός) για γονίδια που συνδέονται με την ανταπόκριση των καρκινικών κυττάρων σε χημειοθεραπευτικά φάρμακα:

• ERCC1
• RRM2
• TYMS
• RRM1
• BRCA1
• IFIT3
• ARMCX3
• TNSF13B
• MYO5C
• HTRA1
• ΤΟPO-1
• MRP1
• PGP
• BCRP
• MGMT

Μοριακό προφίλ βιοψίας η όγκου για πρόγνωση-διάγνωση και στοχευμένη θεραπεία
H βιοψία λεπτής βελόνας (FNA) όγκου παραλαμβάνεται σε ειδικό σταθεροποιητικό διάλυμα νουκλεϊνικών οξέων. Ακολούθως πραγματοποιείται απομόνωση RNA (total RNA) ακολουθώντας στάνταρ πρωτόκολλα και μετατροπή του RNA σε συμπληρωματικό DNA (cDNA). Tέλος πραγματοποιείται προσδιορισμός της γονιδιακής έκφρασης για αρκετά γονίδια με σκοπό την δημιουργία ενός μοριακού προφίλ που θα αποκαλύψει την ακριβή ταυτότητα των κυττάρων της βιοψίας και θα συμβάλλει στην ενδεδειγμένη διαχείρισή του.
Χρησιμοποιείται η μέθοδος PCR σε πραγματικό χρόνο (real-time PCR) για να προσδιοριστεί η έκφραση πολλών κυτταρικών υποδοχέων καθώς και κοινών ενεργοποιητικών μεταλλάξεων σε αυτούς τους υποδοχείς, μιτωτικά γονίδια, ογκοκατασταλτικά και αντιαποπτωτικά γονίδια σε σύγκριση με γονίδια αναφοράς των οποίων η έκφραση τους δεν μεταβάλεται σε παθολογικές καταστάσεις (housekeeping control genes) σύμφωνα με δημοσιευμένα πρωτόκολλα.