ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΝΕΦΡΟΥ

Επιστημονικό σύγγραμμα
Γράφει η
MD, PhD ΜΑΛΛΙΟΥ ΣΑΒΒΟΥΛΑ
ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ – ΟΓΚΟΛΟΓΟΣ
Γ.Γ. Ελληνικής Μαστολογικής Εταιρείας

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΝΕΦΡΟΥ

Ο καρκίνος του νεφρού αποτελεί το 2% των νεοπλασιών με μια αύξηση της συχνότητας 2% ετησίως. Η αναλογία ανδρών-γυναικιών είναι 2:1 και προσβάλλει κυρίως στην 4η-6η δεκαετία της ζωής και περισσότερο τους μαύρους.
Θεωρείται ένας από τους πιο ανθεκτικούς καρκίνους. Μόνο το 10% εμφανίζεται με αιματουρία (μεγάλοι προχωρημένοι όγκοι), κοιλιακό πόνο ή ψηλαφητή μάζα (25%).
Η 3άδα των βασικών συμπτωμάτων του καρκίνου του νεφρού είναι αναιμία (35%)-αιματουρία (10%)-πυρετός (15%).
Άλλα συμπτώματα, σημεία και ευρήματα είναι ο κωλικός , η απώλεια βάρους, η κήλη από διήθηση της νεφρικής ή της κάτω κοίλης φλέβας, οίδημα του άκρου σε τοπικά προχωρημένη λεμφική και φλεβική απόφραξη, πρωτεϊνουρία και αιματουρία μικροσκοπική και μακροσκοπική γι’ αυτό απαραίτητη είναι και η εξέταση ούρων και η υπεργαμμασφαιριναιμία με αύξηση των πρωτεϊνών της οξείας φάσης (αύξηση ΤΚΕ).Η ακτινογραφία θώρακος σε πνευμονικές μεταστάσεις είναι χαρακτηριστική με cannonball μάζες.
Η διάγνωση γίνεται με IV πυελογραφία, CT ,MRI και γίνεται εκτίμηση για διήθηση της κάτω κοίλης φλέβας.
Προσοχή η βιοψία νεφρού μπορεί να προκαλέσει εμφύτευση καρκινικών κυττάρων γι’ αυτό πρέπει να αποφεύγεται και να γίνεται κατευθείαν χειρουργείο εκτός κι αν υπάρχει μεγάλη ανάγκη.
Προδιαθεσικοί παράγοντες για τον καρκίνο του νεφρού είναι το κάπνισμα, η παχυσαρκία, τα τηγανητά φαγητά, η αστική ζωή δηλαδή το άγχος, το οικογενειακό ιστορικό και διάφορα γενετικά σύνδρομα (Von Hippel-Lindau, Birt-Hogg-Dube), το thorotrast, η πολυκυστική νόσος νεφρών, ο σακχαρώδης διαβήτης, η χρόνια διύλιση, ο αμίαντος, το πετρέλαιο.
Οι κύστεις νεφρού ταξινομούνται (Bosniak’s ταξινόμηση). Αν στον υπέρηχο βρεθεί αυξημένη πυκνότητα των κύστεων χρειάζεται περαιτέρω έλεγχος, ακόμη και χειρουργείο μπορεί να χρειαστεί!
Οι πιο πολλοί νεφρικοί καρκίνοι δεν είναι κληρονομικοί. Παρόλα αυτά σε πρώτου βαθμού συγγενείς αυξάνεται 4 φορές ο κίνδυνος.
Η Von Hippel-Lindau νόσος είναι ένα οικογενές σύνδρομο αυτοσωματικό επικρατές που προδιαθέτει και σε νεφρικά καρκινώματα . Σε 35-45% υπάρχουν πολλαπλοί όγκοι η αμφοτερόπλευρος καρκίνος. Περιλαμβάνει αιμαγγειώματα αμφιβληστροειδή, αιμαγγειοβλαστώματα νωτιαίου μυελού και παρεγκεφαλίδας και φαιοχρωματοκυττώματα και κύστεις επιδιδυμίδας . 40% των ασθενών με Von Hippel-Lindau νόσο αναπτύσσουν καρκίνο νεφρού(γενετικό ελάττωμα 3 p-).Η διάγνωση σε ποσοστό 25% των Von Hippel-Lindau γίνεται στα 44 έτη και είναι μη θηλώδης τύπος.
Το σύνδρομο Birt-Hogg-Dube συνδέεται με τον θηλώδη τύπο ΙΙ καρκίνο νεφρού, με δερματικούς όγκους, και πνευμονικές κύστεις.
Η κληρονομική λειομυωμάτωση είναι αυτοσωματικό επικρατές νόσημα με μαλακούς όγκους μυών και ουρητήρων και καρκίνο του νεφρού με μετάλλαξη στο γονίδιο FH (φουμαρική υδρατάση).
Σε μετάλλαξη 17p11 to 50% είναι μεικτά, το 34% είναι χρωμόφοβα, το 9% είναι διαυγοκυτταρικά και το 2% θηλώδη καρκινώματα νεφρού.
Το 97% των καρκίνων του νεφρού όμως είναι σποραδικοί καρκίνοι που έχουν χάσει αλλήλια 3 p (μεταλλάξεις στο p53 και στο RB που είναι ογκοκατασταλτικά γονίδια).

Ιστολογικοί τύποι
1.Αδενοκαρκινώματα ή υπερνεφρώματα ή όγκοι Grawitz. Στην πλειοψηφία των ενηλίκων υπάρχει ψευδοκάψα και το σχήμα είναι στρογγυλό και στο 2% είναι αμφοτερόπλευρο σύγχρονο ή ασύγχρονο.
2.Όγκοι από μεταβατικό επιθήλιο 10%(νεφρική πύελος). Εμφανίζονται8 σε πολλαπλά σημεία του ουροθηλιακού βλεννογόνου (νεφρική πύελος,ουρητήρες, ουροθήλιο). Γενικά είναι χαμηλού grade αλλά ανευρίσκονται αργά. Προκαλούν εμφύτευση στον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο και απόφραξη των ούρων.Αντιμετωπίζονται όπως ο καρκίνος της ουροδόχου κύστεως.
3.Σπάνιοι όγκοι όπως νεφροβλαστώματα ή όγκοι του Wilms’,λεμφώματα, σαρκώματα, ρενινώματα και αιμαγγειοπερικυττώματα. Οι όγκοι του Wilms’ είναι μεγάλες ογκώδεις μάζες στα παιδιά και σπάνια στους ενήλικες. Τα ρενινώματα είναι παρασπειραματικοί όγκοι καλοήθεις συνήθως που προκαλούν υπέρταση ενώ τα αιμαγγειοπερικυττώματα εκκρίνουν ρενίνη και είναι κακοήθεις σε ποσοστό 15%.
4.Καλοήθη νεφρικά αδενώματα. Σε όγκους μικρότερους από 3 εκατοστά απαιτείται ιστολογική απόδειξη της κακοήθειας.
5.Μεταστατικοί όγκοι από πνεύμονες, ωοθήκες, παχύ έντερο και μαστό
Σύστημα βασισμένο στην μορφολογία και την ιστολογία
1.Διαυγοκυτταρικό
2.Θηλώδες
3.Ογκοκύττωμα καλόηθες
4.Συλλεκτικών αγωγών –Bellini που είναι όγκος επιθετικός και ανθεκτικός στη θεραπεία
Επιθηλιακά νεοπλάσματα νεφρών 90%
1. Διαυγοκυτταρικό: Κυψελιδοειδές (3p )ή σαρκωματώδες στο εγγύς σωληνάριο Von Hippel-Lindau. 70-80%, 55-60% 5ετής επιβίωση
2. Θηλώδες ή χρωμόφιλο: Θηλώδες τύπου Ι (+7, +17, -Y) ή σαρκωματώδες στο εγγύς σωληνάριο και Θηλώδες τύπου ΙΙ Bell, 10-15%,τρισωμία, ΜΕΤ γονίδιο, 80-90% 5ετής επιβίωση
3. Χρωμοφοβικό και ογκοκυτταρικό: Συμπαγών σωληναρίων (μονοσωμία ή υποδιπλοειδία) ή σαρκωματώδες στη φλοιώδη μοίρα και τους συλλεκτικούς αγωγούς, 5%, 90% 5ετής επιβίωση
4. Συλλεκτικών αγωγών –Bellini: Θηλώδες ή σαρκωματώδες μυελοειδής και των συλλεκτικών αγωγών, 1%, 18Υ, 5% 5ετής επιβίωση
5. Αταξινόμητα: 4-5%, 5% 5ετής επιβίωση
ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ
Tx
To
T1a όγκος μικρότερος των 4 εκατοστών
Τ1b όγκος 4-7 εκατοστά
Τ2 όγκος μεγαλύτερος των 7 εκατοστών
Τ3 a όγκος με επέκταση στα επινεφρίδια ή στον περινεφρικό ιστό αλλά όχι μετά την περιτονία Gerota.
Τ3 b ο όγκος διηθεί την νεφρική φλέβα ή την κάτω κοίλη φλέβα κάτω από το διάφραγμα
T3c ο όγκος διηθεί την κάτω κοίλη φλέβα πάνω από το διάφραγμα
Τ4 διήθηση μετά την περιτονία Gerota
Ν1 διήθηση ενός μόνο λεμφαδένα
Ν2 διήθηση πάνω από 1 λεμφαδένα
ΣΤΑΔΙΑ
Ι:Τ1ΝοΜο 5ετής επιβίωση 100%
ΙΙ:Τ2 ΝοΜο 5ετής επιβίωση 96%
ΙΙΙ:Τ1-2 Ν1Μο 5ετής επιβίωση 59%
IV:T4No-1Mo, TanyN2Mo,TanyNany M1 5ετής επιβίωση 16%
Μεταστάσεις ο καρκίνος του νεφρού δίνει μέσω λεμφαγγείων και αίματος στους πνεύμονες, στο ήπαρ, στα οστά και στον εγκέφαλο. Τα αδενοκαρκινώματα μπορεί να δώσουν μετάσταση και σε ασυνήθη σημεία όπως δάκτυλα, βλέφαρα, μύτη κ.α.
Παρανεοπλασματικά σύνδρομα σε αδενοκαρκινώματα νεφρών
1.Ερυθροκυττάρωση:3% και 15-20% σε απρόσφορη έκκριση ερυθροποιητίνης. Όταν είναι αυξημένη η ερυθροποιητίνη υπάρχει ανταπόκριση στην Ιντερφερόνη-α και στην Ιντερλευκίνη 2.
2.Υπερασβεστιαιμία: 5% παραθυρεοειδικής ορμόνης like ή λόγω οστικών μεταστάσεων
3. Πυρετός: 10-20%
4. Σύνδρομο Stauffer’s: σε 15% των ασθενών περιγράφει την κατάσταση με μη διακρινόμενη μεταστατική νόσο αλλά με βιοχημεία ηπατικής δυσλειτουργίας. Συνυπάρχει λευκοπενία με εμπύρετο και ηπατικές νεκρώσεις χωρίς μεταστάσεις. Και σ’ αυτές τις περιπτώσεις είναι εξαιρέσιμος ο όγκος και η παθολογία του ήπατος αντιστρέφεται με πτώση των τρανσαμινασών και της αλκαλικής φωσφατάσης.
5.Υπέρταση: 40% λόγω της έκκρισης ρενίνης η οποία διορθώνεται με την νεφρεκτομή
6.Υπεργαμμασφαιριναιμία: και αύξηση της ΤΚΕ
7.Αμυλοείδωση
Προγνωστικοί παράγοντες
1.Το παθολογικό στάδιο είναι ο πιο σημαντικός
2.Ο όγκος που είναι πάνω από 10 εκατοστά έχει φτωχότερη πρόγνωση σε σχέση με μικρότερους όγκους
3. Η επέκταση στη νεφρική και κάτω κοίλη φλέβα δεν συνοδεύεται με φτωχότερη πρόγνωση, 20-25% 5 ετής επιβίωση
4.Ιστολογική ταξινόμηση. Ο σαρκωματώδης και ο αταξινόμητος τύπος έχει χειρότερη πρόγνωση.
5. Το grade του πυρήνα (FUHRMAN’S) 4 συνημμένα σχετικά με το μέγεθος του πυρήνα, το σχήμα και την εμφάνισή του.
6.Πλοειδία με χειρότερο προγνωστικό δείκτη σε ανευπλοειδία
7.Η μετάσταση επηρεάζει την επιβίωση. Όλοι οι ασθενείς με μετάσταση κατά το χειρουργείο ή με μετάσταση τον πρώτο χρόνο μετά το χειρουργείο υποτροπιάζουν και πεθαίνουν σε 2 έτη αν δεν λάβουν θεραπεία. Όταν έχουν περάσει περισσότερα από 2 έτη από την εμφάνιση μεταστάσεων η 5 ετής επιβίωση είναι 20%
Πρόληψη και πρώιμη διάγνωση
1.Διακοπή καπνίσματος
2.Εκτίμηση τυχόν αιματουρίας
ΕΝΤΟΠΙΣΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ
Γίνεται χειρουργική νεφρεκτομή με αφαίρεση της περιτονίας του Gerota, του επινεφριδίου σε μεγάλους ή άνω όγκους ή όγκους με επέκταση στη νεφρική ή κάτω κοίλη φλέβα.Γίνεται και αφαίρεση λεμφαδένων για σταδιοποίηση. Σε όγκους μικρότερους των 4 εκατοστών, σε απουσία του άλλου νεφρού, σε επηρεασμό της νεφρικής λειτουργίας και σε αμφοτερόπλευρο καρκίνο νεφρών γίνεται μερική νεφρεκτομή. Δεν χορηγείται συμπληρωματική χημειοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία. Σε δύσκολες καταστάσεις είναι χρήσιμο ν’ αφαιρεθεί όλος ο νεφρός για αφαίρεση όγκου και να γίνει αυτομεταμόσχευση. Σε αμφοτερόπλευρη νεφρεκτομή γίνεται μεταμόσχευση σε επιλεγμένες περιπτώσεις αν είναι αναγκαίο να αφαιρεθούν και οι δύο νεφροί.
ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ
Νεφρεκτομή και μεταστεκτομή σε μονήρη μετάσταση και όταν έχουν περάσει 2 έτη από την νεφρεκτομή. Σε ασθενή με επέκταση της νόσου στη νεφρική φλέβα και στην κάτω κοίλη φλέβα (στάδιο ΙΙΙ) δεν αποκλείεται το χειρουργείο. 50% των ασθενών έχουν παρατεταμένη επιβίωση.
Χειρουργείο γίνεται και σε ασθενείς με μικρή μεταστατική νόσο στους πνεύμονες γιατί η συστηματική θεραπεία δεν βοηθά.
Χειρουργείο γίνεται και σε μονήρεις μεταστάσεις των οστών γιατί η ακτινοθεραπεία είναι αναποτελεσματική.
Για τον όγκο και τις μεταστάσεις επιχειρείται εμβολισμός προεγχειρητικά λόγω της υψηλής αγγείωσης αυτών των βλαβών για να ελαττωθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας
Η νεφρεκτομή ανακουφίζει από τα συμπτώματα, ελέγχει την αιμορραγία αλλά δεν ελαττώνει γρήγορα τις μεταστάσεις (λιγότερο από1%)
Αντένδειξη για χειρουργείο είναι ο αυξημένος κίνδυνος λόγω σοβαρών συνοδών νοσημάτων.
Γενικά ο ρόλος του χειρουργείου είναι ο μόνο θεραπευτικός με τεχνικές διατήρησης του υγιούς νεφρού με κυτοκίνες. Δεν υπάρχει χημειοθεραπεία που να δείχνει όφελος. Οι νεφρικοί καρκίνοι είναι ανθεκτικοί στη χημειοθεραπεία επειδή υπάρχει υψηλή έκφραση της p γλυκοπρωτεϊνης MPI1MRG. Το γονίδιο p γλυκοπρωτεϊνης (P170 Mdr1) είναι γονίδιο που δείχνει πολυαντίσταση στα φάρμακα. Η προσπάθεια μπλοκαρίσματος της p γλυκοπρωτεϊνης απέτυχε.
Επίσης γενετικοί όγκοι που εκκρίνουν υψηλές τιμές IL4 και IL2 μπορεί να προκαλέσουν ανοσία.
Οι όγκοι νεφρού επίσης εμφανίζουν υψηλές τιμές VEGF γι’ αυτό δραστικοί θεωρούνται οι αντι-VEGF παράγοντες.
Δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες σε μεταστατικό καρκίνο νεφρού
1.Απουσία νεφρεκτομής
2.Karnofski μικρότερη του 80%
3.Μικρή τιμή αιμοσφαιρίνης
4. Αυξημένο ασβέστιο αίματος μεγαλύτερο του 10
5. Αυξημένη LDH αίματος
Αν ισχύει 1 παράγοντας η επιβίωση είναι 24 μήνες, αν ισχύουν 2 η επιβίωση είναι 12 μήνες και αν ισχύουν η επιβίωση είναι 5 μήνες.
Γενικά ο καρκίνος του νεφρού έχει απρόβλεπτη κλινική πορεία. 10% των ασθενών με μεταστατική νόσο δεν είχαν πρόοδο της νόσου μετά από 1 έτος. Μπορεί να έχει αργή εξέλιξη ή να συμβεί γρήγορα υποτροπή. Επίσης μπορεί να είναι εντοπισμένο και οι μεταστάσεις να βρεθούν πολλά χρόνια μετά.
ΣΤΟΧΕΥΜΕΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ (RR 5-10%)
Αντι-VEGF και αναστολείς mTOR αντίστοιχα 1ης και 2ης γραμμής σε διαυγοκυτταρικό κυρίως τύπο
1.Sutent-sunitinib αναστολέας τυροσινικής κινάσης που καταστέλλει και το VEGF 50mg/ημέρα POS 4 εβδομάδες ναι και 2 εβδομάδες όχι, RR24%
2.Nexavar-sorafenib 400mg Pos δύο φορές την ημέρα
3.Torisel-temsirolimus 25mg IV εβδομαδιαία
4.Bevacizumab 10mg/kg IV κάθε 2 εβδομάδες αν και δεν έχει ένδειξη χρησιμοποείται για διάσωση μαζί με την ιντερφερόνη
5.Θαλιδομίδη
ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (Τροποποιητές βιολογικής ανταπόκρισης)
1.Ιντερφερόνη-α.1.χαμηλές δόσεις 2,5 .10εκατ /m2 /ημέρα υποδορίως (RR 10-15%) και σε μικρή νόσο περιορισμένη στον πνεύμονα (RR 30%)
2.υψηλές δόσεις 20. 10εκατ/ημέρα ενδομυικά
Ιντερφερόνη-α με 13-cis ρετινοϊκό οξύ (RR 30%)
Η Ιντερφερόνη-α ως συμπληρωματική θεραπεία στο χειρουργείο ελαττώνει την έκκριση των κυττοκινών των όγκων με μέση επιβίωση 17 μήνες και είναι αποτελεσματική σε ενδοθωρακική νόσο.
2.Ιντερλευκίνη 2.(aldesleukin)υψηλές δόσεις 720.000/Kg σε 15 λεπτά ανά 8 ώρες σε 14 δόσεις σε 5 ημέρες, με 10 ημέρες κενό και μετά επανάληψη άλλη 1 ή 2 φορές σε σταθεροποίηση. Απαιτείται εισαγωγή στην εντατική. Μπορεί να χορηγηθούν και χαμηλότερες δόσεις, 18.10εκατ /ημέρα σε 5 ημέρες μετά 9.10εκατ /ημέρα σε 2 και τέλος 18.10εκατ /εβδομάδα αλλά γενικά στη χώρα μας δεν χορηγείται ιντερλευκίνη λόγω της αυξημένης τοξικότητάς της. Δεν έχει άμεσες αντιπολλαπλασσιαστικές ιδιότητες όπως η ιντερφερόνη αλλά διεγείρει τα λεμφοκύτταρα. Προσφέρει μόνη της 10-15% μείωση του όγκου και μεγάλης διάρκειας υφέσεις.
Ιντερλευκίνη 2 με φονικά κύτταρα ενεργοποιημένα λεμφοκίνης με λευκαφαίρεση μετά την χορήγηση της Ιντερλευκίνης 2.Προσοχή όμως η θνησιμότητα είναι 4%(διαφυγή τριχοειδών)
Γονιδιακή θεραπεία με εμβόλιο δενδριτικών κυτταρικών αντισωμάτων.
Προγεστίνες (RR 15%)αλλά δεν βελτιώνει την επιβίωση
ΚΥΤΤΑΡΟΣΤΑΤΙΚΑ
Στον καρκίνο του νεφρού χρησιμοποιείται το Velbe-vinvlastine (RR 15-20%)
Η ακτινοθεραπεία δεν είναι δραστική σε καρκίνο του νεφρού γιατί είναι ακτινοάντοχος καρκίνος. Μπορεί να γίνει σε αιμορραγία, σε πόνο σε μετάσταση στο ΚΝΣ και στα οστά.

Τελευταία νέα για τον καρκίνο του νεφρού
Πηγή:www.zougla.gr
Και δεύτερο γονίδιο σχετίζεται με τον καρκίνο των νεφρών

Μια διεθνής επιστημονική ομάδα, που περιλάμβανε ερευνητές από τρεις χώρες (Βρετανία, Η.Π.Α., Σιγκαπούρη), εντόπισε ένα μεταλλαγμένο γονίδιο, το οποίο υπάρχει περίπου στο ένα τρίτο των ασθενών με καρκίνο των νεφρών.

Η ανακάλυψη χαρακτηρίστηκε η πιο σημαντική των τελευταίων 20 ετών, καθώς είναι το δεύτερο σημαντικό γονίδιο που συνδέεται με τη συγκεκριμένη νόσο.

Οι ερευνητές, υπό τον καθηγητή Μάικ Στράτον του βρετανικού Ινστιτούτου Wellcome Trust Sanger, που δημοσίευσαν τη σχετική μελέτη στο περιοδικό «Nature», ανέφεραν ότι η νέα έρευνα παρέχει πλέον μια καλύτερη γενετική εικόνα για το πώς σχηματίζεται ο καρκίνος στα νεφρά.

Το γονίδιο που βρέθηκε, ονομάζεται PBRM1 (επίσης γνωστό ως Baf180). Πριν από μια εικοσαετία είχε προηγηθεί η ανακάλυψη του ακόμα πιο συχνού γονιδίου VHL, που εμφανίζει μετάλλαξη σε οκτώ στους δέκα ασθενείς με τη συγκεκριμένη πάθηση. Οι επιστήμονες δεν ξέρουν ακόμα την ακριβή αιτία που το PBRM1 απενεργοποιείται (μεταλλάσσεται), με συνέπεια να προκαλείται αφύσικη ανάπτυξη των κυττάρων και σχηματισμός όγκου.

Περίπου στις μισές περιπτώσεις, οι ασθενείς δεν έχουν καθόλου συμπτώματα στα νεφρά τους, με αποτέλεσμα να μην γίνεται έγκαιρη διάγνωση της νόσου.

Τώρα, όπως δήλωσε ο Στράτον, «πιστεύουμε πως έχουμε πια μια σχεδόν πλήρη κατανόηση των ανώμαλων γονιδίων που προκαλούν αυτόν τον καρκίνο, πράγμα που θα μας παρέχει πολλές νέες θεραπευτικές κατευθύνσεις».

Η πιθανή εύρεση βιοδεικτών για την ύπαρξη μετάλλαξης μπορεί επίσης να οδηγήσει σε πιο γρήγορη διάγνωση της νόσου, προτού προχωρήσει πολύ και ουσιαστικά δεν είναι θεραπεύσιμη. Αν ο νεφρικός καρκίνος διαγνωστεί έγκαιρα, μπορεί να θεραπευτεί σε ποσοστό 95%.

Το επίτευγμα αυτό αναμένεται να ανοίξει νέους δρόμους για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της νόσου.


Τo άρθρo αυτό είναι πνευματική ιδιοκτησία της Σαββούλας Μάλλιου. Απαγορεύεται η αντιγραφή, η δημοσίευση, η αναπαραγωγή ή η μετάδοση του, από οποιονδήποτε και με οποιοδήποτε μέσο χωρίς την έγγραφη άδεια της συγγραφέως. Copyright Σάββη Μάλλιου® All rights reserved.